Pred kratkim sta Arvinas in Pfizer objavila, da sta ameriški FDA vložila vlogo za novo zdravilo (NDA) za Vepdegestent, namenjeno zdravljenju bolnikov z napredovalim ali metastatskim rakom dojke z mutacijo ESR1 ER+/HER2. To pomeni prvo zdravilo PROTAC na svetu, ki je bilo predloženo v tržno odobritev.
PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimera) kot nova generacija ciljnih razgrajevalcev beljakovin na novo opredeljuje meje oblikovanja zdravil s svojo prefinjeno strukturo "molekularnega sendviča". Molekula PROTAC uporablja povezovalec za povezavo enega konca, ki se veže na ciljni protein, in drugega konca, ki rekrutira ubikvitin ligazo E3. Ta postopek označi ciljni protein z ubikvitinom, s čimer premeteno ugrabi ubikvitin-proteasomski sistem, da razgradi ciljni protein.
Zahvaljujoč edinstvenemu mehanizmu delovanja je PROTAC postal vroča raziskovalna smer pri razvoju inovativnih zdravil. Pritegnila je veliko pozornost industrije, zlasti za ciljanje na "nezdravljive" beljakovine, in velja za eno najbolj obetavnih novih tehnologij za preboj trenutnih ozkih grl pri razvoju zdravil z majhnimi-molekulami.
Slika 1. Mehanizem PROTAC-ubikvitinacije in proteasomske razgradnje ciljnih proteinov
Zgodovinski razvoj:
Od laboratorijskih raziskav do kliničnih prebojev
Odkar je skupina Crews leta 2001 sintetizirala prvi MetAP2-protac, ki razgrajuje PROTAC, je področje doživelo premik paradigme iz »dobe-temelječe na peptidih« v »revolucijo-majhnih-molekul«. Zgodnji PROTAC-na osnovi peptidov so se sicer soočali z izzivi, kot so velika molekularna velikost, nestabilnost peptidne vezi ter težave pri sintezi in čiščenju, čeprav so ponujali prednosti ciljanja. Nato so raziskovalci sprejeli zasnovo PROTAC z-majhnimi-molekulami. Ti vsi-majhno-molekulski PROTAC-ji uporabljajo ligande z majhnimi molekulami, da pridobijo ciljni protein in ubikvitin ligazo E3, kar omogoča hitro ciljno razgradnjo proteina, hkrati pa nudi izboljšano stabilnost, prepustnost celic in sintetično izvedljivost.
Leta 2019 je ARVINAS, podjetje, ki ga je ustanovil Crews, začelo prvo klinično preskušanje androgenega receptorja PROTAC na svetu, namenjenega zdravljenju raka prostate, in s tem označilo začetek dobe kliničnega prevajanja.
Danes predložitev Vepdegestranta za tržno odobritev predstavlja pomemben mejnik na poti tehnologije ciljne razgradnje beljakovin od validacije koncepta do klinične uporabe.
Po podatkih Yaozh.com je trenutno poleg Vepdegestranta več kot 270 novih zdravil, ki temeljijo na PROTAC-, v globalnem procesu raziskav in razvoja, pri čemer jih je 33 že v kliničnih fazah, kar poudarja močno rast tega področja.
Slika 2 Globalni napredek raziskav in razvoja PROTAC Therapeutics
Metabolične uganke: Skriti izzivi pri razvoju PROTAC
Čeprav PROTAC ponujajo številne prednosti v smislu zdravil{0}}podobnih lastnosti, njihov nov mehanizem delovanja predstavlja edinstvena tveganja pri uporabi običajnih predkliničnih razvojnih strategij majhnih{1}}molekul. Leta 2023 je delovna skupina za ciljno razgradnjo beljakovin Mednarodnega konzorcija za inovacije in kakovost v farmacevtskem razvoju (IQ) izvedla raziskavo, v kateri je sodelovalo 18 podjetij, ki se ukvarjajo z razvojem ciljnih razgradnikov beljakovin. Namen študije je bil identificirati najbolj kritične izzive raziskav in razvoja, prepoznane v fazi predkliničnega razvoja (slika 3).
Slika 3 Globalna porazdelitev ključnih izzivov v raziskavah in razvoju PROTAC
Večina podjetij meni, da so fizikalno-kemijske lastnosti pomemben cilj raziskav in vsa so izvedla evalvacijske študije na tem področju. Vse preostale težave so povezane z varnostnimi študijami PROTAC-ov. 75-odstotkov podjetij meni, da so raziskave o ne-tarčni toksičnosti PROTAC-ov in njihovih metabolitov zelo pomembne; vendar 30 % podjetij še vedno ni izvedlo ocenjevalnih študij, verjetno zaradi pomanjkanja učinkovitih metod ocenjevanja. Podobno kot pri teratogenih učinkih talidomida na plodove tudi ne-ciljne učinke ni enostavno zaznati ali slediti v ne-kliničnih študijah toksičnosti.
Preučevanje presnovnih značilnosti PROTAC in presnovkov je bolj zapleteno kot preučevanje majhnih molekul. Dejavniki, kot so vrsta ligaze E3 v strukturi PROTAC, stabilnost liganda POI, dolžina povezovalca, povezovalna mesta in razlike v togosti/fleksibilnosti, vsi vplivajo na presnovo PROTAC. Zato pri proučevanju presnovnih značilnosti in presnovkov molekul PROTAC ne moremo preprosto temeljiti na vsoti presnovnih značilnosti njihovih posameznih delov liganda.
Metabolično dekodiranje: od eksperimentalnega raziskovanja do inteligentnega predvidevanja
Pionirska študija Goraccijeve ekipe leta 2020 vRevija za medicinsko kemijoje razkril kompleksno pokrajino metabolizma PROTAC: dejavniki, kot so konfiguracija povezovalca, stabilnost liganda in prostorska togost, skupaj tvorijo zapleteno presnovno mrežo.
Študija je pokazala, da lahko skrajšanje dolžine povezovalca ali uvedba togih strukturnih enot (kot so bifenilne skupine) znatno izboljša presnovno stabilnost. Ta ugotovitev je zelo skladna z algoritemskimi odbitki platforme za napovedovanje možnosti za drogiranje optADMET (slika 4). Ta platforma uporablja modele globokega učenja za napovedovanje ključnih parametrov, kot so presnovna stabilnost, metaboliti in njihovi deleži.
Slika 4. Napoved presnovne stabilnosti za strukturno optimizacijo povezovalca s platformo optADMET
Kot nov razred sestavljenih molekul se presnovni produkti molekul PROTAC bistveno razlikujejo od produktov njihovih posameznih komponent. Če za primer vzamemo metabolizem molekule, prikazane na sliki 5 spodaj, študije literature kažejo, da so presnovni produkti PROTAC-jev primarno koncentrirani v povezovalniku. Naše napovedi z uporabo platforme za napovedovanje zasvojenosti optADMET so v veliki meri skladne z ugotovitvami literature, rezultati pa so prikazani na sliki 6.
Slika 5. Shematski diagram ciljne molekularne strukture PROTAC.
Slika 6. Rezultati napovedi platforme za napovedovanje drog optADMET.
