V novi študiji so raziskovalci z univerze Virginia Commonwealth želeli razumeti vlogo specifičnega gena, imenovanega MDA-9/Syntenin-1/SDCBP, pri raku prostate in kako gen komunicira z okoliškimi celicami in tkivi v tumorsko mikrookolje, ki vodi do metastaz tumorja v kosti. Ugotovili so, da je ta gen glavni um za molekularni domino učinek, ki spodbuja rast in metastaze raka prostate. Ta ugotovitev ima pomembne klinične posledice za zdravljenje raka prostate in drugih oblik bolezni.
Kostne metastaze so pogoste pri vseh vrstah napredovalega raka, zlasti pri bolnikih z rakom prostate in dojke. Ko rak enkrat vstopi v kosti, lahko povzroči dramatično poslabšanje zdravja kosti, kar pogosto povzroči zlome, zlome in druge življenjsko nevarne zaplete.
Dr. Paul B. Fisher, soavtor prispevka in direktor Inštituta za molekularno medicino na univerzi Virginia Commonwealth, je dejal: "Zadnje stopnje rakavih metastaz so vedno usodne; ko pacientov rak metastazira v kosti, praktično ni možnosti zdravljenja."
Obsežne predhodne raziskave Fisherja in njegovih sodelavcev so pokazale, da gen MDA-9 – gen, ki ni specifičen za tumorske celice in je prisoten v vseh oblikah tkiva – veliko prispeva k širjenju raka; biološki "vzrok" pa ostaja neznan.
S to novo študijo avtorji prvič dokazujejo, da je MDA-9 v veliki meri odgovoren za sprožitev celične verižne reakcije, ki sproži metastaze raka prostate in omogoči tumorskim celicam, da prevzamejo nadzor nad samo kostjo.
Swadesh K. Das, dr., soavtor prispevka in izredni profesor na Oddelku za humano in molekularno genetiko na Medicinski fakulteti univerze Commonwealth v Virginiji, je dejal: "MDA-9 igra A za Vloga Z pri tumorjih; v bistvu je gen, ki neposredno spodbuja napredovanje tumorja in metastaze."
S to študijo so ugotovili, da MDA-9 aktivira beljakovino v tumorskih celicah, imenovano PDGF-AA, ki uravnava celično rast in delitev ter jo sprosti v skeletno okolje. PDGF-AA se nato veže na PDGFR, receptor na površini celic kostnega mozga, imenovan mezenhimske stromalne celice kostnega mozga (BM-MSC).
Medsebojno delujejo z MDA-9 in aktivirajo signalno pot Hippo, odgovorno za regeneracijo celic. To sprosti manjši protein, ki spodbuja migracijo, imenovan kemokin, kar v tej študiji pomeni CXCL5. CXCL5 nato pritegne rakave celice v kostno tkivo, te pa medsebojno delujejo, da proizvedejo več CXCL5 in še naprej privabljajo več rakavih celic v okolje, kar sproži ciklično serijo dogodkov, ki spodbujajo rast raka v kosteh.
Slika iz PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2307094120.
Poleg tega CXCL5 spodbuja prodiranje več tumorskih celic v kostno tkivo, hkrati pa vodi do razgradnje kosti in zlomov s spodbujanjem proliferacije osteoklastov, subpopulacije osteoblastov, ki uničujejo kosti.
Das je dejal: "Ta nova študija jasno kaže komunikacijo med rakavimi celicami prostate in normalnimi BM-MSC v tumorskem mikrookolju in kako ta biološki dialog med njimi omogoča metastatskim celicam, da se razširijo v kosti in se razmnožijo v njih."
Z odstranitvijo MDA-9 iz rakavih celic prostate so ti avtorji posegli v ta biološki dialog, ki vodi do rasti tumorja, in tako zaustavili širjenje te bolezni. Opazili so tudi, da odstranitev MDA-9 iz kostnih celic ni negativno vplivala na zdravje kostnega tkiva.
V tej novi študiji so to interakcijo opazili pri živalskih, človeških in pacientovih rakavih celicah prostate, vendar ti umrli raziskovalci verjamejo, da bodo te ugotovitve vplivale na številne vrste solidnih tumorjev, v katerih je MDA-9 prisoten tudi rak možganov, dojke, melanoma, pljuč in trebušne slinavke.
Fisher je rekel: "Bližamo se nečemu, kar bi lahko prišlo na kliniko." Dodal je, da so v sodelovanju z InVaMet Therapeutics na univerzi Virginia Commonwealth razvili novo zdravilo za zaviranje, ki je že v ločenih študijah pokazalo, da je obetavno za ciljanje na MDA-9 pri raku. Prihodnji raziskovalni načrti so raziskati uporabo zaviralcev MDA-9 v kliničnih vzorcih tumorjev in na koncu pri bolnikih.
