Vodnik: Tongyi Pharmaceutical Global First - v - razreda bispecifični ligand konjugat (bi - xdc)
Pred kratkim je prvi bispecifični konjugat z majhnimi molekulami Tongyi Pharmaceutical, CBP - 1008 (Rico- v), prejel odobritev kitajskega NMPA, da bi sprožil klinično preskušanje faze III za rak jajčnikov, ki se ponaša s platino (Proc).
Kot poroča, ima ta popolnoma kemično sintetiziran bispecifični konjugat ligand (BI - XDC) molekulsko maso približno 1/50 teže tradicionalnih zdravil ADC, ki ponuja edinstvene prednosti v CMC (kemija, proizvodnja in kontrola) in stroške. Odobritev RICO - V za preskusno preskušanje faze III označuje pomemben korak k temu, da postane prvo zdravilo BI - XDC na svetu, ki obljublja novo terapevtsko možnost za bolnike z rakom jajčnikov.
Nova terapija premaga "kralja ginekoloških rakov"
Rak jajčnikov se je uvrstil na prvo smrtnost med ginekološkimi malignosti in si prislužil naslov "kralja ginekoloških rakov". Zaradi pomanjkanja specifičnih zgodnjih simptomov se pogosto imenujejo "tihi morilec", se pogosto diagnosticira v napredni fazi.
Glede na statistiko 2024 kitajskega nacionalnega centra za rak je na Kitajskem približno 61.100 novih primerov raka na jajčnikih in 32.600 smrti, približno 70% bolnikov z diagnozo v napredni fazi. Trenutna standardna zdravljenja vključujejo kirurgijo v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine - ± ciljna vzdrževalna terapija, vendar večina bolnikov se ponavlja in razvije odpornost na platino. Platinum - odporen rak jajčnikov (PROC) ima slabo prognozo in izjemno omejene možnosti zdravljenja.
Medtem ko so bila nekatera inovativna zdravila v zadnjem času odobrena -, kot je Abbvie -jevo zdravilo FR ADC Elahere® (Sacituzumab Govitecan - hziy) - Nezadovoljene potrebe po zdravljenju bolnikov ostajajo bistvene.
CBP - 1008 prinaša upanje tej dilemi. Razvit na podlagi lastniške platforme BI-XDC Tongyi Pharmaceutical je prvi bispecifični ligand konjugat na svetu, hkrati pa cilja na receptorje FR in TRPV6, izraženih na membranah tumorskih celic.
Klinični podatki, ki jih je objavil Tongyi Pharmaceutical, kažejo znatno učinkovitost CBP - 1008 pri bolnikih s Proc, ki so prejeli 1 - 3 predhodne linije zdravljenja. Srednje splošno preživetje (MOS) je doseglo 19,4 meseca (n =163), ki je presegel zgodovinske podatke za kemoterapijo z enim agentom (manj ali enake 3 vrstice Proc) v 10.9-13,9 mesecev in sakituzumab Govitecan-hziy pri 15,6-16,5 mesecev.
Glede na varnost je večina neželenih učinkov (AE) blage do zmerne. Za razliko od drugih protiteles - konjugati zdravil (ADC) z uporabo monometil auristatin e (mmae) kot koristno obremenitev, rico - v ne kaže pomembne očesne toksičnosti ali periferne nevrotoksičnosti, ki so običajni s takšnimi ADC.
V proizvodnji in oskrbi ima RICO - V kot popolnoma kemično sintetiziran majhen bispecifični konjugat molekulsko maso približno 1/50 kot tradicionalni ADC. Njegove prednosti v CMC -, vključno s preprosto sintezo/pripravo, definirano kemijsko strukturo in enostavnim nadzorom proizvodnih procesov in kazalnikov kakovosti -, povzročajo znatno nižje stroške proizvodnje in zdravljenja v primerjavi z zdravili ADC.
Odobritev NMPA za CBP - 1008 za preskušanje registracije faze III v Proc predstavlja ključni korak k klinični uporabi, kar lahko zagotovi nov pristop zdravljenja bolnikov z rakom jajčnikov, odpornih na platino.
Bi - xdc: naslednja - generacija Conjugate Star
Tradicionalna ciljna zdravila za kemoterapijo v klinični onkologiji trpijo zaradi nizkih ciljanja, visokih stranskih učinkov, enostavnega razvoja odpornosti na zdravila in visoke stopnje ponovitve. ADC (protitelesa - konjugati zdravila) združujejo tradicionalna zdravila za kemoterapijo z rekombinantnimi monoklonskimi protitelesi prek veznikov, obdarjena zdravila za kemoterapijo z aktivnimi ciljajočimi zmogljivostmi za natančno zdravljenje raka.
Vendar pa se ADC -ji kot veliki - molekularni biologiji soočajo z izzivi, kot so zapleteni proizvodni procesi, visoki stroški zdravljenja in suboptimalna klinična varnost.
Tongyi Pharmaceutical je razvil novo tehnologijo - bispecifične konjugate ligand (bi - xdc) - pionirstvo nove poti pri razvoju zdravil.
Molekula BI - XDC je sestavljena iz štirih komponent: ligand ciljni receptor 1, ligand B ciljanje receptorja 2, terapevtsko koristno obremenitev in veznik. S sinergistično interakcijo dveh ligandov s površinskimi receptorji na ciljnih tumorskih celicah BI - XDC natančno prinaša konjugirano koristnost na določene celice.
V primerjavi s tradicionalnimi ADC -ji zdravila BI - XDC ponujajo prednosti, kot so širša ciljna pokritost, nižja strupenost in nižji stroški (omogoča popolno kemično sintezo). Po eni strani združevanje bispecifičnih ligandov poveča ciljno specifičnost in afiniteto, s čimer pretvori dva nerazvadna enojna tarča v bispecifični par, s čimer omogoča ciljanje prej nerazvrščenih ciljev. Po drugi strani BI - XDC vzdržuje razmeroma majhno molekulsko maso (približno 1/50, ki je ADC), kar omogoča hitrejši celični vnos in odmik iz non - lezionalnih tkiv, kar bistveno izboljša učinkovitost in varnost.
Trenutno ima Tongyi Pharmaceutical tri izdelke BI - XDC v kliničnih fazah: CBP - 1008, CBP-1018 in CBP-1019, ki pokrivajo območja, kot so rak jajčnikov, rak prostate in rak.
Majhne molekule (npr. Folna kislina, biotin, mlečna kislina, glicirrhetinska kislina) so lahko dostopne, stroški - učinkoviti, nizki - strupeni, brez imunskega stresa in zlahka značilni in spreminjajoči se, pri čemer jih je mogoče uporabiti kot ciljanje kot ciljno usmerjeno terapijo.
Folna kislina (FA), visok - afinitetni ligand za receptorje za folate, je mogoče zlahka konjugirati z drugimi ligandi, zaradi česar je odlično ciljno sredstvo. Folatni receptorji so zelo izraženi v različnih tumorskih celicah (možgani, dojki, maternični vratu, debelega črevesa, epitela, ledvic, pljuč) in nad 90% rakavih celic jajčnikov z minimalno ekspresijo v normalnih tkivih. Njihova ne - toksičnost, stabilnost in enostavnost konjugacije in karakterizacije so priljubljena tarča za razvoj zdravil pri raku jajčnikov in drugih tumorjev.
Tri klinične izdelke Tongyi Pharmaceutical so vsi majhni - molekula fr bispecifični ligand konjugate.
CBP - 1008 cilja receptor folata (FR) in prehodni receptorski potencialni vanilloid 6 (Trpv6) z MMAE kot toksinom, ki predstavlja prvi izdelek Tongyi Pharmaceutical. Zdaj je prejela odobritev NMPA za registracijsko preskušanje faze III pri platino odpornem raku jajčnikov (Proc).
CBP - 1018 cilja FR in PSMA z MMAE kot toksinom. Pri bolnikih z MCRPC (metastatska kastracija {{3 {3- odporne raka prostate) je bila opažena predhodna učinkovitost, kar nadaljnje potrditve platforme BI - XDC. Podatki, ki jih je predstavil Tongyi Pharmaceutical na ASCO 2024, so pokazali, da je v 0,14 mg/kg in višjih skupinah odmerkov 52% bolnikov doživelo znižanje ravni PSA po posameznem zdravljenju z enim - agentom CBP-1018. Med 9 bolniki z merljivimi lezijami sta stopnja objektivne odziva (ORR) in stopnja nadzora bolezni (DCR) dosegla 33,3% (3/9) oziroma 100% (9/9). Srednje radiografsko preživetje brez napredovanja (RPF) pri vseh ocenjevanih bolnikih z MCRPC je bilo 9,2 meseca. CBP-1018 je prav tako pokazal dobro prenašalnost, brez doseženega največjega dopuščanega odmerka (MTD). Trenutno je FDA odobrila aplikacijo za klinično preskušanje I/II za CBP-1018 v kombinaciji z novo endokrino terapijo (enzalutamid).
CBP - 1019 je naslednji - generacije Bispecific Ligand Conjugate, ki cilja FR in TRPV6, z zaviralcem topoisomeraze I (topoii) koristnega tovora: kamptothecin derivat dx {{7} 8951. Za tri indikacije (rak trebušne slinavke, rak požiralnika in majhno celično pljučno rak) in hitro oznako za ponavljajoči se rak endometrija (EC) pri bolnikih, ki so prejeli vsaj eno predhodno predhodno linijo sistemske kemoterapije na osnovi sirote (rak trebušne slinavke, rak s požiralnikom (EC), ki so prejeli vsaj eno predhodno linijo sistemske kemoterapije z zdravili.
Preliminarni klinični podatki faze I/II so pokazali, da je med 10 bolniki z napredovalim/metastatskim EC, zdravljenim s CBP - 1019 pri 3,0 mg/kg ali 4,0 mg/kg, CBP - 1019 pokazalo odlično učinkovitost, ne glede na status izražanja FR/TRPV6. Na ravni odmerka 3,0 mg/kg (potencialni priporočeni odmerek faze II, RP2D) je imelo 7 od 9 bolnikov z napredovalim/metastatskim ES vsaj eno oceno tumorja po zdravljenju, pri čemer je dosegel ORR 42,9% in DCR 100%. CBP-1019 je pokazal tudi dobro varnost in prenašalnost, brez opaženih značilnih neželenih učinkov, povezanih z ADC, povezanimi s topoii koristnimi obremenitvami, kot so intersticijska pljučna bolezen (ILD), stomatitis ali očesna toksičnost.
Zlasti lahko platforma BI - XDC teoretično dostavi različne koristne obremenitve, vključno z majhnimi - toksini, protaci, radioizotopi, fotodinamičnimi terapijami, imunomodulatorji, NK celice in T celice. Trenutno je koherentna Biopharma postavila rezanje - robne smeri, kot sta Protac Bi - XDC in Radioligand Bi - XDC, razširila bispecifično ciljno tehnologijo na širša terapevtska polja. Vendar so te terapije še vedno v predklinični fazi, njihova varnost in učinkovitost pa še ni treba preveriti.
Pred kratkim je prvi bispecifični konjugat z majhnimi molekulami Tongyi Pharmaceutical, CBP - 1008 (Rico- v), prejel odobritev kitajskega NMPA, da bi sprožil klinično preskušanje faze III za rak jajčnikov, ki se ponaša s platino (Proc).
Kot poroča, ima ta popolnoma kemično sintetiziran bispecifični konjugat ligand (BI - XDC) molekulsko maso približno 1/50 teže tradicionalnih zdravil ADC, ki ponuja edinstvene prednosti v CMC (kemija, proizvodnja in kontrola) in stroške. Odobritev RICO - V za preskusno preskušanje faze III označuje pomemben korak k temu, da postane prvo zdravilo BI - XDC na svetu, ki obljublja novo terapevtsko možnost za bolnike z rakom jajčnikov.
Nova terapija premaga "kralja ginekoloških rakov"
Rak jajčnikov se je uvrstil na prvo smrtnost med ginekološkimi malignosti in si prislužil naslov "kralja ginekoloških rakov". Zaradi pomanjkanja specifičnih zgodnjih simptomov se pogosto imenujejo "tihi morilec", se pogosto diagnosticira v napredni fazi.
Glede na statistiko 2024 kitajskega nacionalnega centra za rak je na Kitajskem približno 61.100 novih primerov raka na jajčnikih in 32.600 smrti, približno 70% bolnikov z diagnozo v napredni fazi. Trenutna standardna zdravljenja vključujejo kirurgijo v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine - ± ciljna vzdrževalna terapija, vendar večina bolnikov se ponavlja in razvije odpornost na platino. Platinum - odporen rak jajčnikov (PROC) ima slabo prognozo in izjemno omejene možnosti zdravljenja.
Medtem ko so bila nekatera inovativna zdravila v zadnjem času odobrena -, kot je Abbvie -jevo zdravilo FR ADC Elahere® (Sacituzumab Govitecan - hziy) - Nezadovoljene potrebe po zdravljenju bolnikov ostajajo bistvene.
CBP - 1008 prinaša upanje tej dilemi. Razvit na podlagi lastniške platforme BI-XDC Tongyi Pharmaceutical je prvi bispecifični ligand konjugat na svetu, hkrati pa cilja na receptorje FR in TRPV6, izraženih na membranah tumorskih celic.
Klinični podatki, ki jih je objavil Tongyi Pharmaceutical, kažejo znatno učinkovitost CBP - 1008 pri bolnikih s Proc, ki so prejeli 1 - 3 predhodne linije zdravljenja. Srednje splošno preživetje (MOS) je doseglo 19,4 meseca (n =163), ki je presegel zgodovinske podatke za kemoterapijo z enim agentom (manj ali enake 3 vrstice Proc) v 10.9-13,9 mesecev in sakituzumab Govitecan-hziy pri 15,6-16,5 mesecev.
Glede na varnost je večina neželenih učinkov (AE) blage do zmerne. Za razliko od drugih protiteles - konjugati zdravil (ADC) z uporabo monometil auristatin e (mmae) kot koristno obremenitev, rico - v ne kaže pomembne očesne toksičnosti ali periferne nevrotoksičnosti, ki so običajni s takšnimi ADC.
V proizvodnji in oskrbi ima RICO - V kot popolnoma kemično sintetiziran majhen bispecifični konjugat molekulsko maso približno 1/50 kot tradicionalni ADC. Njegove prednosti v CMC -, vključno s preprosto sintezo/pripravo, definirano kemijsko strukturo in enostavnim nadzorom proizvodnih procesov in kazalnikov kakovosti -, povzročajo znatno nižje stroške proizvodnje in zdravljenja v primerjavi z zdravili ADC.
Odobritev NMPA za CBP - 1008 za preskušanje registracije faze III v Proc predstavlja ključni korak k klinični uporabi, kar lahko zagotovi nov pristop zdravljenja bolnikov z rakom jajčnikov, odpornih na platino.
Bi - xdc: naslednja - generacija Conjugate Star
Tradicionalna ciljna zdravila za kemoterapijo v klinični onkologiji trpijo zaradi nizkih ciljanja, visokih stranskih učinkov, enostavnega razvoja odpornosti na zdravila in visoke stopnje ponovitve. ADC (protitelesa - konjugati zdravila) združujejo tradicionalna zdravila za kemoterapijo z rekombinantnimi monoklonskimi protitelesi prek veznikov, obdarjena zdravila za kemoterapijo z aktivnimi ciljajočimi zmogljivostmi za natančno zdravljenje raka.
Vendar pa se ADC -ji kot veliki - molekularni biologiji soočajo z izzivi, kot so zapleteni proizvodni procesi, visoki stroški zdravljenja in suboptimalna klinična varnost.
Tongyi Pharmaceutical je razvil novo tehnologijo - bispecifične konjugate ligand (bi - xdc) - pionirstvo nove poti pri razvoju zdravil.
Molekula BI - XDC je sestavljena iz štirih komponent: ligand ciljni receptor 1, ligand B ciljanje receptorja 2, terapevtsko koristno obremenitev in veznik. S sinergistično interakcijo dveh ligandov s površinskimi receptorji na ciljnih tumorskih celicah BI - XDC natančno prinaša konjugirano koristnost na določene celice.
V primerjavi s tradicionalnimi ADC -ji zdravila BI - XDC ponujajo prednosti, kot so širša ciljna pokritost, nižja strupenost in nižji stroški (omogoča popolno kemično sintezo). Po eni strani združevanje bispecifičnih ligandov poveča ciljno specifičnost in afiniteto, s čimer pretvori dva nerazvadna enojna tarča v bispecifični par, s čimer omogoča ciljanje prej nerazvrščenih ciljev. Po drugi strani BI - XDC vzdržuje razmeroma majhno molekulsko maso (približno 1/50, ki je ADC), kar omogoča hitrejši celični vnos in odmik iz non - lezionalnih tkiv, kar bistveno izboljša učinkovitost in varnost.
Trenutno ima Tongyi Pharmaceutical tri izdelke BI - XDC v kliničnih fazah: CBP - 1008, CBP-1018 in CBP-1019, ki pokrivajo območja, kot so rak jajčnikov, rak prostate in rak.
Majhne molekule (npr. Folna kislina, biotin, mlečna kislina, glicirrhetinska kislina) so lahko dostopne, stroški - učinkoviti, nizki - strupeni, brez imunskega stresa in zlahka značilni in spreminjajoči se, pri čemer jih je mogoče uporabiti kot ciljanje kot ciljno usmerjeno terapijo.
Folna kislina (FA), visok - afinitetni ligand za receptorje za folate, je mogoče zlahka konjugirati z drugimi ligandi, zaradi česar je odlično ciljno sredstvo. Folatni receptorji so zelo izraženi v različnih tumorskih celicah (možgani, dojki, maternični vratu, debelega črevesa, epitela, ledvic, pljuč) in nad 90% rakavih celic jajčnikov z minimalno ekspresijo v normalnih tkivih. Njihova ne - toksičnost, stabilnost in enostavnost konjugacije in karakterizacije so priljubljena tarča za razvoj zdravil pri raku jajčnikov in drugih tumorjev.
Tri klinične izdelke Tongyi Pharmaceutical so vsi majhni - molekula fr bispecifični ligand konjugate.
CBP - 1008 cilja receptor folata (FR) in prehodni receptorski potencialni vanilloid 6 (Trpv6) z MMAE kot toksinom, ki predstavlja prvi izdelek Tongyi Pharmaceutical. Zdaj je prejela odobritev NMPA za registracijsko preskušanje faze III pri platino odpornem raku jajčnikov (Proc).
CBP - 1018 cilja FR in PSMA z MMAE kot toksinom. Pri bolnikih z MCRPC (metastatska kastracija {{3 {3- odporne raka prostate) je bila opažena predhodna učinkovitost, kar nadaljnje potrditve platforme BI - XDC. Podatki, ki jih je predstavil Tongyi Pharmaceutical na ASCO 2024, so pokazali, da je v 0,14 mg/kg in višjih skupinah odmerkov 52% bolnikov doživelo znižanje ravni PSA po posameznem zdravljenju z enim - agentom CBP-1018. Med 9 bolniki z merljivimi lezijami sta stopnja objektivne odziva (ORR) in stopnja nadzora bolezni (DCR) dosegla 33,3% (3/9) oziroma 100% (9/9). Srednje radiografsko preživetje brez napredovanja (RPF) pri vseh ocenjevanih bolnikih z MCRPC je bilo 9,2 meseca. CBP-1018 je prav tako pokazal dobro prenašalnost, brez doseženega največjega dopuščanega odmerka (MTD). Trenutno je FDA odobrila aplikacijo za klinično preskušanje I/II za CBP-1018 v kombinaciji z novo endokrino terapijo (enzalutamid).
CBP - 1019 je naslednji - generacije Bispecific Ligand Conjugate, ki cilja FR in TRPV6, z zaviralcem topoisomeraze I (topoii) koristnega tovora: kamptothecin derivat dx {{7} 8951. Za tri indikacije (rak trebušne slinavke, rak požiralnika in majhno celično pljučno rak) in hitro oznako za ponavljajoči se rak endometrija (EC) pri bolnikih, ki so prejeli vsaj eno predhodno predhodno linijo sistemske kemoterapije na osnovi sirote (rak trebušne slinavke, rak s požiralnikom (EC), ki so prejeli vsaj eno predhodno linijo sistemske kemoterapije z zdravili.
Preliminarni klinični podatki faze I/II so pokazali, da je med 10 bolniki z napredovalim/metastatskim EC, zdravljenim s CBP - 1019 pri 3,0 mg/kg ali 4,0 mg/kg, CBP - 1019 pokazalo odlično učinkovitost, ne glede na status izražanja FR/TRPV6. Na ravni odmerka 3,0 mg/kg (potencialni priporočeni odmerek faze II, RP2D) je imelo 7 od 9 bolnikov z napredovalim/metastatskim ES vsaj eno oceno tumorja po zdravljenju, pri čemer je dosegel ORR 42,9% in DCR 100%. CBP-1019 je pokazal tudi dobro varnost in prenašalnost, brez opaženih značilnih neželenih učinkov, povezanih z ADC, povezanimi s topoii koristnimi obremenitvami, kot so intersticijska pljučna bolezen (ILD), stomatitis ali očesna toksičnost.
Zlasti lahko platforma BI - XDC teoretično dostavi različne koristne obremenitve, vključno z majhnimi - toksini, protaci, radioizotopi, fotodinamičnimi terapijami, imunomodulatorji, NK celice in T celice. Trenutno je koherentna Biopharma postavila rezanje - robne smeri, kot sta Protac Bi - XDC in Radioligand Bi - XDC, razširila bispecifično ciljno tehnologijo na širša terapevtska polja. Vendar so te terapije še vedno v predklinični fazi, njihova varnost in učinkovitost pa še ni treba preveriti.
Zaključek
Tongyi Pharmaceutical je s svojo prvo novo zdravilo CBP - 1008, odobreno za klinična preskušanja faze III, s svojo prvo novo zdravilo CBP - XDC. Vendar najprej - v - inovativni drogi razreda nosijo tako tveganja kot priložnosti; Vsak korak pri prinašanju novega mehanizma na trg se sooča s tveganjem za neuspeh. Če bo CBP-1008 uspel v fazi III, bo zagotovil možnost preboja za zdravljenje bolnikov z rakom jajčnikov, odpornih na platino, ki bo na tem področju vzpostavila tongyi farmacevtska zdravila.
Referenčni viri:
1. Https://mp.weixin.qq.com/s/nlwlgf_laomf29cxbkescw
2. Https://mp.weixin.qq.com/s/xyc8udeew5lfsq29z1w_fw
2. Https://mp.weixin.qq.com/s/xyc8udeew5lfsq29z1w_fw
3. Https://mp.weixin.qq.com/s/qw6l3dldeufjqvqyg9l_ra
