V novi študiji so raziskovalci iz Memorial Sloan Kettering Cancer Center (v nadaljevanju skupina MSK) razkrili prej neznano povezavo med dvema pomembnima značilnostma raka – kromosomsko nestabilnostjo in epigenetskimi spremembami. To odkritje ne odpira le plodnega novega področja za temeljne znanstvene biološke raziskave, ampak ima tudi posledice za klinično zdravljenje. Ugotovitve so bile objavljene na spletu 7. junija 2023 v reviji Nature pod naslovom "Epigenetska disregulacija zaradi kromosomskega tranzita v mikronukleusih".
Kromosomska nestabilnost je povezana s spremembami v številu kromosomov, ki jih nosi vsaka rakava celica. Epigenetske spremembe vplivajo na to, kateri geni se vklopijo ali izklopijo v celici, vendar ne spremenijo njihove kode DNK.
Kromosomi so tesno zapakirane verige DNK, ki nosijo naše genetske informacije. Običajno imamo 46 kromosomov na celico – polovico od očeta in polovico od matere. Ko se celica deli, da proizvede svoje hčerinske celice, bi se morali vsi ti kromosomi prenesti na nove hčerinske celice, toda pri raku gre ta proces lahko zelo narobe.
Eno od velikih vprašanj, na katera skuša odgovoriti moj laboratorij, je, kako kromosomska nestabilnost poganja razvoj raka, napredovanje, metastaze in odpornost na zdravila,« je povedal dr. Samuel Bakhoum, soavtor prispevka iz Memorial Sloan Kettering Cancer Center. To je značilnost raka. , zlasti pri napredovalih vrstah raka, ki lahko motijo normalni proces delitve celic, namesto 46 kromosomov imate morda celico, ki vsebuje 69 kromosomov, tik ob celici, ki vsebuje 80 kromosomov."
Prevladujoče mnenje na tem področju je, da rakave celice povečajo svoje možnosti za preživetje z reorganizacijo svojega genskega materiala, ko se delijo. Ta proces poveča možnosti nekaterih naključnih sprememb, ki omogočajo na novo ustvarjenim hčerinskim celicam, da se uprejo napadom imunskega sistema in medicinskim posegom.
Bakhoum pravi: "Vendar pa ta nova študija kaže, da je to le del zgodbe." To je zato, ker lahko imate dve rakavi celici, od katerih ima vsaka enako število dodatnih kopij določenega kromosoma, vendar ima vsaka vklopljene ali izklopljene različne gene. To je posledica dodatnih epigenetskih sprememb.
Kromosomski transport v mikronukleusih spodbuja podedovane epigenetske nenormalnosti. Slika iz Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06084-7.
Dr. Bakhoum je dejal: "Naša študija nadalje kaže, da mutacije v genih, ki kodirajo epigenetske modificirajoče encime, dejansko niso potrebne za pojav epigenetskih nepravilnosti. Vse, kar je potrebno, je prisotnost vztrajne kromosomske nestabilnosti. To je nepričakovana ugotovitev, vendar zelo pomembna . Pojasnjuje tudi, zakaj pogosto najdemo kromosomsko nestabilnost in epigenetske nepravilnosti pri napredovalem raku, odpornem na zdravila, tudi če ni dokazov o vrsti mutacije, za katero bi pričakovali, da bo povzročila epigenetske motnje."
Manjša, dodatna jedra v celicah – mikronukleusi (mikronukleusi) – so običajno redki in jih naravni mehanizmi popravljanja celice hitro izločijo. Ko v celici opazimo veliko takšnih mikronukleusov, je to znak, da je šlo v celici nekaj hudo narobe, kot se zgodi pri raku.
Tako kot glavno jedro v celici (imenovano tudi primarno jedro) ta mikrojedra vsebujejo del genskega materiala. Ta nova študija kaže, da sekvestracija kromosomov v mikronukleuse moti sestavljanje kromatina, v katerem je kromatin zapakiran v kromosome med celično delitvijo. Posledica tega je vztrajna epigenetska disregulacija, ki se nadaljuje, potem ko se mikronukleus ponovno vključi v celično jedro.
Ponavljajoča se tvorba in reintegracija mikronukleusov med številnimi cikli celične delitve vodi do kopičenja epigenetskih sprememb. Ti pa vodijo do vse večjih razlik med različnimi rakavimi celicami. Večje ko so razlike med različnimi rakavimi celicami znotraj istega tumorja, večja je verjetnost, da bodo nekatere rakave celice postale odporne na kakršno koli zdravljenje, ki se izvaja, kar jim bo omogočilo preživetje in nadaljnjo nenadzorovano rast.
Da bi razumeli in kvantitativno določili epigenetske spremembe, ki se pojavljajo v celicah, so ti avtorji uporabili vrsto zapletenih poskusov za izolacijo mikronukleusov in sondiranje sprememb, ki se pojavljajo v njih v primerjavi z jedri v celicah. To jim je omogočilo opazovanje sprememb v vzorcu modifikacij histonov, kar je posledično spremenilo dostop do genov. Primerjali so tudi nedotaknjena mikrojedra z razpokanimi mikrojedri in ugotovili, da je stopnja spremembe še večja pri razpokanih mikrojedrih. Ugotovili so tudi, da je v mikronukleusu veliko več promotorskih regij kot v jedru.
V ključnem poskusu so ti avtorji prisilili kromosom v mikronukleus in mu nato dovolili, da se ponovno vključi v jedro. Primerjali so ta pustolovski kromosom s kromosomom, ki je ostal na mestu. Dr. Yael David iz Memorial Sloan Kettering Cancer Center, soavtorica prispevka, je dejala: "Naš model kromosoma, ki je po naključju kromosom Y, kaže bistvene spremembe v svoji epigenetski pokrajini in dostopnosti DNK. To je pomembno, ker proces, s katerim kromosom vstopi v mikronukleus, močno vpliva na epigenetske spremembe v jedru, za katere vemo, da igrajo vlogo pri napredovanju in evoluciji tumorja. Zdaj imamo potrditev, da so kromosomska nestabilnost in epigenetske spremembe tesno povezane, in lahko pogledamo globlje. in zastavite natanko prava vprašanja o tem, kako in zakaj."
Medtem so raziskovalci z univerze Harvard in Inštituta za raka Dana-Farber objavili še en članek v isti številki Nature z naslovom "Dedne transkripcijske napake zaradi aberacij jedrske arhitekture", ki so našli dodatne dokaze v podporo ugotovitvam ekipe MSK.
Klinične posledice
Avtorji ugotavljajo, da ta nova raziskava ne razkriva le sprememb, ki se pojavljajo v rakavih celicah, ampak ponuja tudi upanje za zdravljenje bolnikov.
Prisotnost kromosomske nestabilnosti in mikronukleusov se lahko uporabijo kot biomarkerji za pomoč pri ugotavljanju, katerim bolnikom je verjetneje, da bodo pomagala epigenetsko spremenjena zdravila, je dejal dr. Bakhoum.
Poleg tega lahko te ugotovitve utrejo pot novim načinom zdravljenja. Eno vprašanje je, ali naj uporabimo te terapije epigenetske modifikacije za zdravljenje kromosomsko nestabilnih celic," je dejal. Ta študija kaže, da lahko pride do epigenetskih sprememb brez prisotnosti genetskih mutacij."
Dr. Bakhoum je dodal, da poleg tega ta nova študija nakazuje, da bi lahko tekoče raziskave o zdravilih, ki neposredno ciljajo na kromosomsko nestabilnost, koristile kombinaciji s prizadevanji za zatiranje epigenetskih sprememb.
