Domena je regija (modul) s specifično strukturo in neodvisno funkcijo v biološki makromolekuli (ki jo v glavnem imenujemo protein).
Bromodomene (BD) so beljakovinske domene, sestavljene iz približno 110 aminokislinskih ostankov, ki prepoznajo acetilacijo repa histonov (glavna beljakovinska komponenta kromatina, ki skupaj tvorijo nukleozomsko strukturo z DNK). Ostanek, ki se nanj posebej veže. Acetilacija histonov je predpogoj za aktiviranje transkripcije in ekspresije genov. Zato lahko bromodomena beljakovine nadzirajo prepisovanje in igrajo pomembno vlogo v epigenetiki v vlogi "Bralec".
Bromodomena (BD) je bila poimenovana po prvotnem odkritju v genu Drosophila Brahma / brm in ni bila povezana s kemičnim elementom brom. BD je ohranjeno proteinsko zaporedje, ki ga najdemo v vseh evkariotih. Človeški proteom vsebuje skupaj 61 BD, porazdeljenih med 46 proteini.
BD ima dober potencial vezave majhnih molekul in eksperimentalno operabilnost in obstaja veliko dokazov, da je disfunkcija BD proteina povezana z različnimi raki, vnetnimi boleznimi, virusnimi okužbami in podobnim. Doma in v tujini je bil dosežen velik uspeh pri odkritju majhnih molekulskih zaviralcev BD (BDi) z dobrimi lastnostmi zdravil (kot je prepustnost celic). Te majhne molekule blokirajo vezavo BD na celične tarče. Zgodnje odkritje BDi je temeljilo na celičnem fenotipskem presejanju, trenutno pa je bolj osredotočeno na metode odkrivanja ligand na osnovi fragmentov.
S kemijskega in strukturnega vidika so zdravila BDi privlačna. Vsaj 24 BDi je začelo klinična preskušanja zaradi indikacij, kot so rak, sladkorna bolezen tipa 2, srčno-žilne bolezni in bolezen koronarnih arterij, to področje pa se je pojavilo tudi v zadnjem desetletju. Večina zdravil doseže le zgodnjo klinično fazo, doma. Na trgu takih zdravil ni. Za domača inovativna podjetja za razvoj zdravil je domen broma (BD) idealen cilj za inovativno uvajanje zdravil.
BET je v BD zelo pomemben razred, ki ga imenujemo bromodomena in terminalna ekstradomena. Zanj sta značilna dva ohranjena bromodomena (BDI in BDII) na N-terminusu in ET (ekstraterminalna) domena na C-terminusu. Družino sestavljajo štirje člani, BRD2, BRD3, BRD4 in BRDT. V zgodnjih fazah celičnih raziskav so zaviralci BET (BETi) pokazali globoke biološke učinke.
Glede na predklinično aktivnost zdravila BETi in njegove povezave s ključnimi regulacijskimi mrežami za transkripcijo raka so bila izvedena številna klinična preskušanja, usmerjena na indikacije raka. Gianti, vključno z MSD, GSK, BMS, Roche, Bayer, AZ itd., So začeli postavljati. Glej spodnjo tabelo.
BETi v klinični fazi je mimetik acetiliranega lizina, heterociklični okostje v strukturi pa zaseda žep BD. Številni kandidati za zdravila vsebujejo azaindol / diazepin podobne strukture, med njimi MK-8628 ali OTX-015 (Merck in Oncoethix), CPI-0610 (ConstellationPharma), GSK525762 (GSK) in RO6870810 (Roche), medtem ko druge spojine predstavljajo več raznolika struktura. Nova generacija BETi selektivno cilja BDI ali BDII in se bolje prenaša.
Bromodomena BDII je zelo ohranjena med družinami BET (> 70% homologija). Reprezentativni selektivni BETi je Abbott-ov ABBV-744, ki je druga generacija zaviralcev BDII s selektivnostjo. V primerjavi s prvo generacijo BETi z izboljšano biološko uporabnostjo in toleranco je trenutno v fazi I preskušanj solidnih tumorjev in raka na krvi. Predklinične študije so pokazale, da je ABBV-744 učinkovit pri odmerkih, ki so precej pod MTD, medtem ko je neselektivni BETi učinkovit pri odmerkih, ki so blizu MTD.
BPI-23314 je močna, zelo selektivna majhna molekula BETi, odobrena za klinična preskušanja malignih hematoloških tumorjev (AML, NHL in MM) v začetku tega leta.
V klinični fazi (n = 64) s CPI-0610 za recidiviranim ali refrakternim limfomom so bili najpogostejši TEAE trombocitopenija, utrujenost, slabost, izguba apetita in slabokrvnost. Vendar je trombocitopenija reverzibilna in nima kumulativnega učinka. Pet bolnikov je doseglo OR, vključno z 2 CR in 3 PR, 5 bolnikov pa je imelo podaljšano SD (> 6 mesecev), kar kaže na to, da je CPI-0610 dobro prenašal in je klinično aktiven pri napredovalem limfomu.
BETi lahko blokira proizvodnjo citokinov v makrofagu in povratni septični šok pri miših. Nadaljnje študije so poročale o obsežnem protivnetnem delovanju različnih BETis. Poleg vnetnih bolezni BETi tudi uravnava srčno okvaro pri miših s srčnim popuščanjem z uravnavanjem transkripcijskih procesov kardiomiocitov in ima tako možnost široke uporabe pri vnetnih boleznih.
Apabetalon (znan tudi kot RVX-208 / RVX-000222) je razvil Resverlogix, Kanada. Leta 2017 je Hai Purui povečal naložbo v Resverlogix za približno 460 milijonov RMB in pridobil ekskluzivne tržne pravice za svoj patentirani izdelek RVX-208 na Kitajskem, Hong Kongu, Makau in Tajvanu.
Zdravilo trenutno poteka v kliničnih preskušanjih faze III pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, pri katerih obstaja veliko tveganje za srčno-žilne bolezni, pri čemer je primarna končna točka zmanjšanje večjih srčno-žilnih neželenih dogodkov.
V fazi II RVX-208 zmanjšuje številnost različnih žilnih vnetnih mediatorjev v plazmi bolnikov s srčno-žilnimi boleznimi, vključno z adhezijskimi molekuli, citokini in metaloproteinazami, kar lahko zmanjša tveganje za srčno-žilne bolezni.
Predklinične in zgodnje klinične študije so pokazale, da RVX-208 ugodno vpliva na koncentracijo apolipoproteina in HDL, presnovo glukoze, transport holesterola, žilno vnetje, koagulacijo in kaskade komplementa. Čeprav imajo tudi drugi BETi enake farmakološke učinke, pri drugih BETi niso opazili raznolikosti delovanja RVX-208. V nasprotju s tem ima RVX-208 najmanjši vpliv na druge ključne mreže za prepisovanje raka na BETi.
Glede na tesno povezavo z boleznijo so najbolj obetavni cilji, ki niso BETBD, transkripcijski koaktivatorji CREBBP in EP300. Povezanost CREBBP in EP300 z rakom in drugimi boleznimi je bila dokazana z mišjo genetiko in poskusi sekvenciranja človeških tumorjev.
Selektivna inhibicija bromodomena CREBBP in EP300 povzroči omejen prepisni in antiproliferativni učinek. Ta manjša aktivnost CREBBP in EP300BDi glede na BETi je dejansko koristna za klinični razvoj, kar prispeva k večji toleranci in dokončni identifikaciji bolnika. Skupina prispeva k učinkovitosti v zgodnji klinični praksi. CellCentric je sprožil klinične preskuse faze I / IIa, da bi preučil vlogo CCS1477 pri metastatskem raku prostate in drugih trdnih tumorjih, zaradi česar je CREBBPEP300 druga klinično dostopna tarča BD. Selektivnost CCS1477 za CREBBP in EP300 je 170-krat večja od BRD4.
V literaturi je bilo ugotovljeno, da imajo nekateri zaviralci kinaze tudi BD domeno.
LY294002 je selektivni in reverzibilni zaviralec PI3K (IC50 500nM-973nM), hkrati pa zavira domene BRD2, BRD3 in BRD4 BET proteina (IC50 1-2 μM).
Predzdravilo SF1126 iz LY294002 je bilo uporabljeno v kliničnih študijah faze I, farmakološki poskusi pa so pokazali, da zmanjšuje fosfo-S6 kinazo in zmanjšuje tumorje. Klinična preskušanja raziskujejo uporabo enkratnega odmerka SF1126 pri različnih solidnih tumorjih. Poleg tega je multikinazni inhibitor sorafenib učinkovit v kombinaciji s SF1126 v predkliničnem živalskem modelu hepatocelularnega karcinoma, ki podpira načrtovano klinično preskušanje faze II.
